Två oberoende grupper har undersökt den terapeutiska potentialen av att blockera TREX1 i cancerbehandling. Sammantaget ger dessa två publikationer ytterligare stöd till den terapeutiska potentialen i Sprint Biosciences DISA-program som syftar till att utveckla hämmare av TREX1-proteinet, och därigenom aktivera immunsvaret i tumörer och förbättra svaret på behandling med olika typer av immunterapier. Studierna fördjupar också den mekanistiska förståelsen av immunstimulering med hjälp av TREX1-hämmare och kommer att stödja utvecklingen av cancerterapier riktade mot TREX1 genom att underlätta utvecklingen av kombinationsbehandlingar, identifiering av biomarkörer och patienturval för kommande kliniska prövningar.

Genom att använda genetiska verktyg visade forskarna att inaktivering av TREX1 i cancerceller ledde till betydande hämning av tumörtillväxt i musmodeller. Effekten på tumörtillväxt kunde ytterligare förstärkas genom att kombinera TREX1-inaktivering med checkpoint-inhibitorer. Detta tyder på att hämning av TREX1 potentiellt kan vara en lovande strategi för cancerterapi.

Studien av Tani et al [1] visar att den immunstimulerande effekten av TREX1-inaktivering kan uppnås genom att blockera den katalytiska aktiviteten hos TREX1-proteinet, vilket ytterligare stöder den potentiella terapeutiska användningen av småmolekylära hämmare av detta målprotein. De visar också att TREX1-inaktivering gör tumörceller känsligare för angrepp av immunceller, vilket utökar de potentiella kombinationsbehandlingarna till att även omfatta cellterapier.

I studien av Zhang et al [2] analyserades data från olika patientpopulationer vilket visade att lågt TREX1-uttryck korrelerade med förbättrade överlevnadsresultat i vissa typer av cancer, vilket bidrar med humangenetiska bevis för betydelsen av TREX1 i cancerprogression och svar på behandling.

Referenser:
[1] Tani et al, TREX1 inactivation unleashes cancer cell STING-interferon signaling and promotes anti-tumor immunity, Cancer Discovery, 2024: https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-23-0700
[2] Zhang et al, Cytosolic DNA accumulation promotes breast cancer immunogenicity via a STING-independent pathway, Journal for Immunotherapy of Cancer, 2023: https://doi.org/10.1136/jitc-2023-007560